ABSTRACT
SARS-CoV-2 infection is more severe in patients undergoing rituximab (RTX) treatment. Humoral response to vaccination is severely impaired in patients already treated with RTX, but data on antibody persistence in patients initiating RTX are lacking. We evaluated the impact of RTX initiation on humoral response to SARS-CoV-2 vaccination in previously vaccinated patients with immune-mediated inflammatory diseases. We performed a retrospective, multicenter study evaluating the evolution of anti-spike antibodies and breakthrough infections after initiation of RTX in previously vaccinated patients with protective levels of anti-SARS-CoV-2 antibodies. Threshold for anti-S antibodies positivity and protection were 30 and 264 BAU/mL, respectively. We included 31 previously vaccinated patients initiating RTX (21 female, median age 57 years). At first RTX infusion, 12 (39%) patients had received 2 doses of vaccine, 15 (48%) had received 3 doses, and 4 (13%) had received 4 doses. The most frequent underlying diseases were ANCA-associated vasculitis (29%) and rheumatoid arthritis (23%). Median anti-S antibody titers at RTX initiation, 3 months, and 6 months were 1620 (589-2080), 1055 (467-2080), and 407 (186-659) BAU/mL, respectively. Overall, antibody titers waned by almost two-fold at 3 months and four-fold at 6 months. Median antibody titers were significantly higher in patients who received ≥3 doses compared to those who received only 2 doses. Three patients developed SARS-CoV-2 infection without any severe symptom. Anti-SARS-CoV-2 antibody titers in previously vaccinated patients decline after RTX initiation similarly to general population. Specific monitoring is useful to anticipate prophylactic strategies. Key Points ⢠Anti-SARS-CoV-2 antibody titers in previously vaccinated patients decline after rituximab initiation similarly to the general population. ⢠The number of dose of vaccine before rituximab initiation is associated with higher antibody titers at month 3. ⢠Monitoring antibody levels is mandatory to initiate prophylactic strategies in this population.
ABSTRACT
Background. We evaluated the immune response to COVID-19 vaccines in several specific populations at high risk of severe COVID-19. Methods. Participants from the French national multi-center prospective cohort studyANRS0001S COV-POPART were included (11 specific subpopulations: and 2 control groups (18-64 years and over 65 years)). In this preliminary analysis patients and controls who had received at least two vaccine doses have been included. Percentages (95% confidence intervals (CI)) of participants with anti-Spike SARS-CoV-2 IgG antibodies (ELISA) and specific neutralizing antibodies (in vitro neutralization assay) were evaluated at one month after the second dose of COVID-19 vaccine. Results. 3703 were included: 2650 participants from specific subpopulations (171 solid cancers, 160 SOT, 100 HCT, 91 chronic renal failures, 141 systemic autoimmune diseases, 157 autoimmune inflammatory rheumatic diseases, 361 multiple sclerosis (MS) or neuromyelitis optica spectrum disorders, 61 hypogammaglobulinemia, 401 diabetic, 739 obeses non-diabetic and 476 HIV) and 1053 controls (893: 18- 64 years and 160 over 65 years). Median age was 51.7 years [InterQuartile range: 40.8 - 60.9] and 50.7% were male. Most of the participants received BNT162b2 vaccine (86.4%). In the control group, 100% (95%CI: 99.6;100.0) of those aged 18-64 and 99.4% (96.6;100.0) of those over 65 years developed anti-Spike IgG antibodies. PLWHIV, cancer and diabetic patients had high rate of responders after two doses with 98.3% (97.2;99.1), 93.0% (88.1;96.3) and 92.0% (88.9;94.5), respectively. The lowest percentage of responders was found in patients with SOT (13.8% (8.8;20.1), HSCT (34.0% (24.8;44.2) and hypogammaglobulinemia (52.5% 39.3;65.4). In both control groups, the frequency of neutralizing antibodies was similar to the anti-Spike IgG antibody response. In the immunodeficient populations, neutralizing antibodies responders tended to be less frequent than anti-Spike antibodies responders. Similar trends than for IgG antibody were identified (Figure 1). Anti-Spike and Neutralizing antibody (Ab) responses (95% CI) one month after the second dose of COVID-19 vaccine in specific and control populations. Conclusion. Lower COVID-19 vaccine humoral response was observed in specific populations than in controls, especially in patients with hypogammaglobulinemia, HSCT and SOT. (Figure Presented).
ABSTRACT
Les patients recevant des glucocorticoïdes et du rituximab (RTX) présentent un risque accru d'infections, en particulier d'infections invasives à pneumocoque. Les réponses vaccinales au virus de la grippe, au Streptococcus pneumoniae et au SARS-CoV-2 sous traitement par RTX sont fortement altérées. Chez les patients atteints de maladies auto-immunes recevant de tels traitements, en particulier ceux atteints de vascularites associées aux ANCA (AAV), il est donc nécessaire de développer des stratégies vaccinales anti-pneumococciques améliorées pour augmenter la réponse immunitaire et la protection vaccinale. Cet essai multicentrique de phase 2, randomisé, ouvert, a comparé deux stratégies innovantes de vaccin anti-pneumococcique « renforcées » au schéma de vaccination standard chez des patients atteints de VAA recevant un traitement par RTX. Des patients adultes atteints de VAA nouvellement diagnostiquée ou en rechute, présentant une maladie active (BVAS ≥ 3) et devant recevoir du RTX comme traitement d'induction (375 mg/m2/semaine pendant 4 semaines consécutives), ont été randomisés avec un rapport 1:1:1 dans trois bras parallèles : schéma standard associant une dose de vaccin pneumococcique conjugué 13-valent (PCV13) au jour 0 suivie d'une dose de vaccin non conjugué 23-valent (PPV23) au mois 5 (M5) (bras 1) ;double dose de PCV13 au jour 0 et au jour 7 suivie d'une dose de PPV23 à M5 (bras 2) ;ou 4 doses de PCV13 au jour 0 suivies d'une dose de PPV23 à M5 (bras 3). Le critère d'évaluation principal était la réponse immunitaire à M6 contre les 12 sérotypes de pneumocoque communs aux vaccins PCV13 et PPV23, classée selon quatre catégories ordonnées de réponse : réponse positive en anticorps contre 0–3, 4–6, 7–9 ou 10–12 sérotypes. Une réponse positive par sérotype était définie par un titre ELISA d'IgG spécifiques ≥ 1 μg/mL et une augmentation de deux fois par rapport au jour 0. Le critère d'évaluation primaire a été analysé dans un modèle de régression logistique à chances proportionnelles avec une correction de Bonferonni pour les 2 bras innovants. Les critères d'évaluation secondaires étaient les réactions locales et systémiques sollicitées 7 jours après chaque vaccination et tout événement indésirable lié ou pouvant être lié à l'immunisation vaccinale. Quatre-vingt-quinze participants ont été analysés dans la population modifiée en intention de traiter (âge moyen 60 ± 16,6 ans, 50 % d'hommes, 74 personnes atteintes d'une maladie nouvellement diagnostiquée, 66 d'une granulomatose avec polyangéite et 29 d'une polyangéite microscopique, BVAS moyen 15,3 ± 6,9), dont 30 affectés au bras 1, 32 au bras 2 et 33 au bras 3. À M6, une réponse immunitaire contre 0–3, 4–6, 7–9 ou 10–12 sérotypes était observée chez 83,3 %, 13,3 %, 3,3 % et 0 % dans le bras 1 ;56,3 %, 28,1 %, 15,6 % et 0 % dans le bras 2 ;et 60,6 %, 33,3 %, 6,1 % et 0 % dans le bras 3. Les patients du bras 2 étaient significativement plus susceptibles de se trouver dans une catégorie de réponse supérieures par rapport au régime standard après ajustement sur l'âge, avec un odds ratio proportionnel (pOR) de 4,1 (IC97,5 % : 1,1–15,9, p = 0,018), tandis que le bras 3 montrait une tendance non significative à améliorer les réponses vaccinales (pOR : 3,1, IC97,5 % : 0,8–11,9, p = 0,062). Une analyse de sensibilité sur une population per-protocole excluant les patients ayant subi des vaccinations ou des prises de sang hors des délais donnait des estimations concordantes. Les réactions locales et/ou systémiques dans les 7 jours après chaque vaccination, et tout événement indésirable lié ou possiblement lié à la vaccination au cours des 6 premiers mois, sont survenus en plus grand nombre avec les schémas renforcés mais étaient principalement des réactions locales de grade 1 ou 2. Aucun événement indésirable grave lié à la vaccination n'a été observé. Au cours du suivi, 8 poussées de vascularite sont survenues chez 6 patie ts, en médiane 87 jours après la dernière vaccination : un patient dans le bras 1, 2 dans le bras 2, et 3 dans le bras 3. Chez les patients atteints de VAA recevant un traitement par RTX, une stratégie innovante de vaccination anti-pneumococcique renforcée, basée sur une double dose de PCV13 au jour 0 et au jour 7 suivie d'une dose unique de PPV23 à M5, améliore significativement les réponses en anticorps contre Streptococcus pneumoniae par rapport au schéma standard. (French) [ FROM AUTHOR]
ABSTRACT
L'infection à SARS-CoV-2 est plus sévère chez les patients ayant une maladie auto-immune traitée par rituximab. La réponse humorale à la vaccination anti-SARS-CoV-2 est fortement altérée chez les patients sous rituximab avec une production d'anticorps neutralisants corrélée au taux de lymphocytes B circulants. Notre objectif était d'évaluer l'impact de l'initiation d'un traitement par rituximab sur la réponse humorale au vaccin anti-SARS-CoV-2 chez des patients ayant une maladie auto-immune et préalablement vaccinés. Nous avons réalisé une étude rétrospective, descriptive, bicentrique, incluant des patients ayant été préalablement vaccinés par au moins 2 doses de vaccin anti-SARS-CoV-2 avec un taux d'anticorps anti-Spike protecteur (supérieur à 264 BAU/mL), et chez qui un traitement par rituximab était initié pour une maladie auto-immune, ou repris après plus d'un an d'interruption. Les critères de jugement principaux étaient l'évolution du taux d'anticorps anti-Spike à 3 mois et 6 mois après initiation du rituximab et la survenue d'une COVID-19. Un taux d'anticorps protecteur était défini par des IgG anti-Spike > 264 BAU/mL et une sérologie positive par un taux > 30 BAU/mL. Nous avons inclus 24 patients traités de novo par rituximab (17 femmes, âge médian 55 ans). Les pathologies les plus fréquentes étaient la polyarthrite rhumatoïde (29,2 %) et les vascularites associées aux ANCA (25 %). Le traitement le plus souvent associé était la corticothérapie orale (71 % des cas) avec une dose médiane de 17,5 (IQR : 6–40) mg/jour. Au moment de l'initiation du traitement par rituximab, 13 patients avaient reçu 2 doses de vaccin (54,2 %), 9 patients avaient reçu 3 doses (37,5 %) et 2 patients avaient reçu 4 doses (8,3 %). Le vaccin majoritaire était le BNT162B2 (83 %). Le délai médian entre la dernière dose de vaccin et l'administration du rituximab était de 35 jours (IQR : 15–54). Le taux d'anticorps était divisé par 3 à 3 mois de l'initiation du rituximab, et par presque 5 à 6 mois. À 3 mois, 13/14 (92,9 %) patients avaient un taux détectable d'anticorps anti-spike et 11/14 patients (78,6 %) avaient un taux protecteur. À 6 mois, 19/19 (100 %) des patients avaient un taux détectable et 13/19 (68,4 %) avaient un taux protecteur. Neuf patients ont reçu une dose supplémentaire de vaccin entre la première perfusion de rituximab et l'analyse à 6e mois sans impact significatif sur l'évolution du taux d'anticorps. Aucune variable n'était significativement associée à un taux protecteur d'anticorps à 6 mois, notamment les pathologies, les traitements associés et le taux d'IgG total. Cependant, une tendance vers des taux d'anticorps plus élevés à 6 mois était observée chez les patients ayant reçu 3 doses de vaccins avant le rituximab en comparaison avec ceux ayant reçu 2 doses. Trois patients ont développé une COVID-19 après initiation du traitement par rituximab, de forme modérée et sans nécessité d'hospitalisation dans tous les cas. La baisse du taux d'anticorps anti-spike après initiation d'un traitement par rituximab semble rapide, mais comparable à la baisse constatée dans la population générale [1] , avec néanmoins une majorité des patients gardant des taux protecteurs d'anticorps. Une fois le traitement par rituximab débuté, une dose de vaccin supplémentaire ne semblait pas permettre l'augmentation des taux d'anticorps. (French) [ FROM AUTHOR]
ABSTRACT
Background: Severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) is associated with inflammatory cytokine burst and coagulopathy. Platelets may contribute to microthrombosis development and be a target in COVID-19 therapy. Aim(s): To determine the significance of platelet activation and antiplatelet agents (APAs) treatment in COVID-19 pathophysiology and mortality in two cohorts of patients with COVID-19. Method(s): We explored two cohorts of COVID-19 patients: Cohort A (NCT04624997) included 208 ambulatory and hospitalized patients of different clinical severity with evaluation of soluble CD40 ligand (sCD40L) and P-selectin (sP-sel) plasma levels of within the first 48 hours following admission. Cohort B included 2878 patients initially admitted in medical ward with collection of clinical characteristics and outcomes (NCT04344327). In both cohorts, the primary outcome was in-hospital mortality. Result(s): In cohort A, circulating median levels of sCD40L and sP-sel were significantly increased solely in critical patients with COVID-19 (sP-sel: 40059 pg/ml, IQR 26876-54678;sCD40L: 1914 pg/ml IQR 1410-2367;p < 0.001 for both), signaling platelet hyper-activation. However, pre-hospitalization APAs did not significantly modified sCD40L and sP-sel levels. Admission sP-sel levels were predictive in-hospital mortality (Kaplan-Meier log-rank p = 0.004), even after adjustment on CRP, while adjustment on D-dimer abolished this relationship, suggesting that platelet activation is highly interrelated with coagulopathy. We confirmed this finding in a Cox model adjusted for age, sex, CRP and D-dimer levels (Odds ratio 1.78, 95% CI 0.63-4.50). We confirmed in cohort B (2878 patients) that, among patients receiving APA before hospitalization, there was no significant difference in the proportion of death in a Cox model (Hazard ratio 1.0, IQR0.77-1.30) adjusted for demographic comorbidities. Conclusion(s): Our findings highlight the critical role of coagulopathy, in contrast to platelet activation, in discriminating COVID-19 severity and increased risk of in-hospital mortality. We also confirm that APAs before hospitalization do not influence neither mortality nor platelet activation. (Table Presented).
ABSTRACT
La vascularite à IgA (VIgA) touche principalement les petits vaisseaux de la peau, du tube digestif, du rein et les articulations. Elle survient habituellement après une infection virale des muqueuses respiratoires ou digestives. La vaccination contre la COVID-19, à grande échelle, a parfois déclenché ou révélé certaines pathologies auto-immunes. Dans ce contexte, nous décrivons une série de patients adultes qui ont présenté une VIgA survenue dans les suites d'une infection au SARS-CoV-2 ou une VIgA dans les suites d'une vaccination contre la COVID-19. Cette étude rétrospective nationale multicentrique a inclus des observations de VIgA qui ont fait suite à une infection par le SARS-CoV-2 ou une vaccination contre la COVID-19 entre le 1er janvier 2020 et le 1er janvier 2022. Les patients éligibles avaient une vascularite prouvée histologiquement, et une infection à SARS-CoV-2 prouvée par un test RT-PCR. Le délai maximum entre l'infection ou la vaccination et le début des symptômes de vascularite était fixé à 4 semaines. Dix-neuf patients ont été inclus. Dix étaient des femmes (53 %) et l'âge médian était de 52 ans avec un écart interquartile de [16–82]. Treize VIgAs ont été diagnostiquées après une vaccination (68 %), pour 7 patients après la première dose (54 %), 4 après la 2e dose (31 %) et pour 2 patients après un schéma vaccinal complet. Six patients avaient été vaccinés par vaccin Bnt162b2 (46 %), avec un délai médian d'apparition de 16,5 jours [4–28], 5 par mRNA1273 (39 %) avec un délai de 3 jours [1–22] et 215 %) par ChAdOx1 après 4 et 5 jours. Deux patients (15 %) présentaient des signes généraux à type d'asthénie, 13 (100 %) avaient une atteinte cutanée, nécrotique chez 4 patients (31 %). Des arthralgies étaient présentes chez 7 patients (54 %), et 215 %) avaient respectivement une atteinte digestive et une atteinte rénale non graves. La C-reactive protein (CRP) médiane était de 25 mg/l [2,3–75], la créatininémie médiane était de 72 μmol/l [50–250], un patient avait un DFG < 60 ml/min en MDRD à la prise en charge. Dix patients (77 %) ont eu un traitement de première ligne, 8 (80 %) ont été traités par corticoides et 2 par colchicine. Deux patients15 %) ont eu une rechute après une nouvelle vaccination, cutanée, et une cutanéo-articulaire. Nous avons également inclus six VIgA post infection à SARS-CoV-232 %). Cinq patients avaient une infection pauci symptomatique (83 %) et un a nécessité 48 h d'oxygénothérapie à bas débit. Un patient avait une maladie de Crohn et un patient un antécédent ancien de vascularite indéterminée. Deux patients (33 %) présentaient des signes généraux à type d'asthénie, fièvre et amaigrissement, 6 (100 %) avaient une atteinte cutanée purpurique. Des arthrites étaient présentes chez 3 patients (50 %), 3 (50 %) avaient respectivement une atteinte digestive non compliquée et une atteinte rénale et 1 une atteinte ORL. Une biopsie rénale était réalisée chez 2 patients et montrait des dépôts mésangiaux d'IgA. La CRP médiane était de 180 mg/l [15,1–225], la créatininémie médiane était de 65 μmol/l [41–169], un patient avait un DFG < 60 ml/min en MDRD à la prise en charge. Cinq patients (83 %) ont eu un traitement de première ligne, tous avec des corticoïdes (100 %). Cette série décrit l'émergence de cas de VIgA post vaccinale et post infectieuse à la COVID-19 sans que nous ne puissions éliminer un lien fortuit. Leur évolution, au vu de cette série, semble cependant favorable et rassure sur la possibilité de complétion du schéma vaccinal recommandé. (French) [ FROM AUTHOR] Copyright of Revue de Médecine Interne is the property of Elsevier B.V. and its content may not be copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written permission. However, users may print, download, or email articles for individual use. This may be abridged. No warranty is given about the accuracy of the copy. Users should refer to the original published version of the material for the full . (Copyright applies to all s.)
ABSTRACT
Des cas sporadiques de vascularites systémiques après vaccination contre le SARS-CoV-2 ont été apporté de manière anecdotique dans la littérature, soulevant la question de l'association entre l'apparition de la vascularite et la vaccination pendant la pandémie de COVID-19. L'objectif de cette étude était de rechercher des signaux de sécurité de pharmacovigilance pour les différents types de vascularite systémique après l'administration de vaccins anti-SARS-CoV-2 à base d'ARN. Nous avons utilisé VigiBase, la base de données mondiale de l'OMS, rapportant les notifications spontanées d'effets indésirables présumés des médicaments, recueillies par les autorités nationales du médicament dans plus de 130 pays. Cette base de données permet de réaliser de la détection de signal, basée sur une analyse de disproportionnalité. Cette approche statistique de pharmacovigilance est similaire à une étude cas-témoins nichée dans une cohorte et permet d'estimer si un événement indésirable est signalé de manière différentielle pour un médicament spécifique par rapport aux autres médicaments. L'association entre un événement indésirable (vascularites) et un médicament spécifique (vaccins anti-SARS-CoV-2 à base d'ARN) a été exprimée à l'aide du rapport de cotes (ROR) et de son intervalle de confiance à 95 % (IC95 %). Une limite inférieure de l'IC95 % du ROR supérieure à 1, est considérée comme significative, et suggère l'existence d'un potentiel signal de sécurité. Parmi 2 203 766 notifications spontanées concernant les vaccins anti-SARS-CoV-2 à base d'ARN déclarés dans VigiBase jusqu'au 6 février 2022, nous avons identifié 1742 cas de vascularite (soit 8 pour 10 000 notifications), 61 % étaient des femmes, d'âge médian 59 ans. Les symptômes apparaissaient en médiane 6 jours après l'injection, qui étaient majoritairement une première dose (95 %). Comparés à l'ensemble des traitements, les vaccins anti-SARS-CoV-2 à base d'ARN étaient associés à une augmentation des déclarations de cas de maladie de Behçet (ROR : 1,6, IC95 % : 1,3, 2,0), d'artérite à cellules géantes (ROR : 4,2, IC95 % : 3,7–4,7), de polyangéite microscopique (ROR : 2,7, IC95 % : 1,8–3,9), de vasculopathie livedoïde (ROR : 3,8, IC95 % : 2,3–6,3) et de vascularite urticarienne (ROR : 2,8, IC95 % : 2,2–3,6). Les autres types de vascularite, telles que la granulomatose éosinophilique avec polyangéite, la granulomatose avec polyangéite, la vascularite à IgA, la périartérite noueuse ou l'artérite de Takayasu, n'étaient pas associés à une augmentation des déclarations de cas après l'administration de vaccins anti-SARS-CoV-2. Comparés aux vaccins antigrippaux, il ne persistait comme seule association significative que celle entre les vaccins anti-SARS-CoV-2 à base d'ARN et les cas déclarés de maladie de Behçet (ROR : 3,8, IC95 % : 1,2–12,2). Nous avons utilisé la base de données mondiale de pharmacovigilance de l'OMS pour étudier des potentiels signaux de pharmacovigilance concernant les différents types de vascularite systémique après l'administration de vaccins anti-SARS-CoV-2 à base d'ARN. Nous avons observé une augmentation des cas déclarés de maladie de Behçet, d'artérite à cellules géantes, de polyangéite microscopique, de vasculopathie livedoïde et de vascularite urticarienne après la vaccination anti-SARS-CoV-2 à base d'ARN. Ces résultats suggèrent un potentiel signal de pharmacovigilance pour ces vascularites. Pour toutes les vascularites étudiées, à l'exception de la maladie de Behçet, nous n'avons pas constaté d'augmentation des cas déclarés par rapport aux vaccins antigrippaux. Des analyses supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ce signal et la causalité du vaccin. Néanmoins, les avantages des vaccins anti-SARS-CoV-2 à base d'ARN l'emportent largement sur ce risque potentiel, qui semble très rare par rapport aux milliards de doses administrées à ce jour. (French) [ FROM AUTHOR] Copyright of Revue de Médecine Interne is the property of Elsevier B.V. and its content may not be copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written permission. However, users may print, download, or email articles for individual use. This may be abridged. No warranty is given about the accuracy of the copy. Users should refer to the original published version of the material for the full . (Copyright applies to all s.)
ABSTRACT
Introduction Les formes sévères de COVID-19 comportent à une hyperinflammation systémique intense ;ce qui a justifié des essais thérapeutiques avec des immunomodulateurs régulièrement utilisés chez les patients atteints de maladies systémiques auto-immunes ou inflammatoires Depuis février 2021 où les premières recommandations EULAR sur l’utilisation de thérapeutiques immunomodulatrices dans le COVID-19 ont été publiées [1], de nouveaux essais thérapeutiques ont été réalisés ce qui rend nécessaire une mise à jour ces recommandations. Matériels et méthodes Selon les procédures standardisées de l’EULAR [2], les résultats d’une revue de la littérature systémique réalisée jusqu’au 15 décembre 2020 puis mise à jour jusqu’au 14 juillet 2021 incluant tous types d’études ont été présentés à un groupe de travail multidisciplinaire composé d’experts internationaux comprenant des rhumatologues, des immunologistes translationnels, des hématologues, des pédiatres, des patients et des professionnels de la santé. La mise à jour des recommandations a été discutée et votée par l’ensemble du panel d’experts sur la base des résultats présentés, principalement des essais randomisés contrôlés (ECT) sur différents traitements immunomodulateurs. Résultats La mise à jour comprend deux principes généraux et dix recommandations. Les recommandations concernent uniquement la prise en charge des patients présentant des formes de COVID-19 modérées à sévères ou critiques, faute de preuves suffisantes avec très peu d’ECT concernant les patients asymptomatiques et ceux avec des formes légères de la maladie. Les molécules suivantes ont montré une efficacité dans le traitement de formes modérées à sévères ou critiques du COVID-19. L’association de glucocorticoïdes et de tocilizumab est bénéfique dans les cas de COVID-19 nécessitant une oxygénothérapie et dans les cas critiques de COVID-19. L’utilisation d’inhibiteurs de Janus kinase (baricitinib et tofacitinib) et peut-être d’Ac anti-GM-CSF est prometteuse dans les mêmes populations. Les anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2 et l’utilisation de plasma convalescent pourraient trouver une application dans les phases précoces de la maladie et dans certains sous-groupes de patients immunodéprimés. D’autres immunomodulateurs comme l’hydroxychloroquine, la colchicine ou l’anakinra n’ont pas démontré leur efficacité sur la mortalité et ou sur l’aggravation clinique (évolution vers une détresse respiratoire), quel que soit le stade de la maladie. Conclusion Un nombre grandissant d’ECT soutiennent l’efficacité de l’association de glucocorticoïdes et d’autres agents immunomodulateurs tels que le tocilizumab dans le traitement de formes modérée à sévère et critique du COVID-19. De plus, certaines études en cours pourraient confirmer l’efficacité potentielle d’autres approches thérapeutiques comme les inhibiteurs de JAK ou les Ac anti-GM-CSF. L’implication des rhumatologues, en tant qu’experts des maladies inflammatoires et auto-immunes systémiques et des traitements immunomodulateurs est nécessaire dans le design des nouveaux essais cliniques et dans l’élaboration de nouvelles recommandations pour la prise en charge du COVID-19.
ABSTRACT
Introduction L’émergence de nouvelles souches du SARS-CoV-2, telles que le variant Delta, présentant une réplication virale augmentée et la capacité d’échapper à la réponse immune soulève des inquiétudes chez les patients immunodéprimés. Cette étude avait pour objectif d’évaluer le taux de séroconversion, de neutralisation de différents variants, et la réponse lymphocytaire T en réponse à la vaccination par le BNT162b2 chez des patients avec maladies auto-immunes en fonction des traitements reçus. Patients et méthodes Étude prospective monocentrique réalisée à l’Hôpital Cochin (Paris) incluant des patients avec maladies auto-immunes traités par immunosuppresseurs et/ou immunomodulateurs, et des professionnels de santé comme contrôles. Les cas et les contrôles étaient exclus s’ils avaient une sérologie Covid-19 positive à l’inclusion. Le critère de jugement principal était la proportion d’anticorps anti-Spike et les titres de neutralisation croisée contre les variants Alpha et Delta à 3 mois (après deux doses de vaccin). Les critères de jugements secondaires étaient la réponse lymphocytaire T spécifique, la proportion d’infections à SARS-CoV-2 symptomatiques et la tolérance du vaccin. Résultats Soixante-quatre cas et 32 contrôles avec un âge médian respectif de 56 (39,5-59,5) et 52 (37,8-66,3) ans étaient inclus. Quatre groupes de traitements étaient défini: patients traités par rituximab (n=22), methotrexate (n=16), immunosuppresseurs conventionnels hors methotrexate (n=19), patients recevant des traitements connus pour ne pas avoir d’impact sur la réponse vaccinale (n=7). L’ensemble des cas avaient une production diminuée et retardée d’IgG et d’IgA anti-spike après vaccination par le BNT162b2, ceci de façon plus prononcée dans le groupe rituximab. Alors que 2 doses de vaccin induisaient une réponse humorale neutralisante contre les variants Alpha et Delta chez 100 % des contrôles, un seul patient sous rituximab (5 %) neutralisait Alpha et aucun Delta. Les autres groupes de traitements avaient une activité neutralisante partielle contre Alpha, et significativement diminuée contre Delta. Les réponses lymphocytaires T spécifiques étaient similaires entre les contrôles et les cas, à l’exception des patients sous metrotrexate qui avaient une réponse complètement abrogée après 1 dose et considérablement diminuée après 2 doses. Après 3 mois de suivi, 2 patients traités par rituximab présentaient une infection symptomatique peu sévère à SARS-CoV-2, 4 à 7jours après la seconde dose de vaccin. Quatre patients (6,3 %) présentaient une poussée de leur maladie auto-immune conduisant à une modification thérapeutique. Conclusion Le rituximab et le methotrexate impactent de façon différente l’immunogénicité du vaccin BNT162b2, en altérant respectivement les réponses humorales et cellulaires. Le variant Delta échappe complètement à la réponse humorale chez les patients traités par rituximab. Ces résultats soulignent la nécéssité de protocoles vaccinaux particuliers et d’autres traitements préventifs de l’infection dans cette population de patients.
ABSTRACT
Introduction Le SARS-CoV-2 est désormais responsable de plus de 4 millions de décès dans le monde. Les formes sévères de COVID-19 sont caractérisées par un état d’hyperinflammation, et l’utilisation de la corticothérapie a réduit significativement la mortalité. Des thérapies complémentaires plus spécifiques pourraient permettre d’améliorer la prise en charge des patients présentant des formes sévères. Dans ce contexte, les voies de signalisation en lien avec le système du complément semblent etre une cible idéale : on retrouve une surreprésentation des voies du compléments dans les cellules épithéliales pulmonaires, une élévation des marqueurs d’activation de la cascade du complément dans le plasma des patients atteints de COVID-19, et des déficits congénitaux dans les protéines de régulation du complément ont été associées à des formes plus sévères de la maladie. Cependant, nos connaissances des voies spécifiques activées du complément et leur lien avec la sévérité de la maladie restent limitées. Patients et méthodes Durant la première vague épidémique en France, nous avons recueilli les prélèvements de 32 patients COVID-19 présentant des niveaux de sévérité différents de la maladie. Nous avons déterminé l’expression ARN de 28 gènes du système du complément et les concentrations sériques de 6 protéines, représentant les trois voies du complément. Résultats L’expression des gènes du complément étaient régulées de façon différentielle selon la gravité de la COVID-19 : alors que la voie classique était activée chez tous les patients infectés, la forme sévère de la maladie était associée à une suractivation de la voie de la lectine et de la voie alterne, dont l’expression corrélait avec les marqueurs de l’inflammation et de coagulation. De plus, la properdine, régulateur positif majeur de la voie alterne, était exprimé à des niveaux élevés (ARN) chez les patients les plus graves, tandis que leurs niveaux protéiques étaient diminués, suggérant une consommation importante et la déposition au niveau des sites de l’activation du complément. De façon intéressante, les concentrations sériques basses de properdine étaient significativement associées au recours à la ventilation mécanique. Conclusion Cette étude apporte un éclairage sur le rôle potentiel de la voie alterne du complément dans les formes graves de COVID-19. Bien que des études histologiques et mécanistiques ainsi qu’une confirmation de ces résultats sur une plus grande cohorte soient nécessaires, ces résultats sont en faveur d’essais ciblant la voie alterne du complément chez les patients présentant des formes sévères de COVID-19.
ABSTRACT
Introduction La restauration immunitaire induite par les inhibiteurs de checkpoints immunitaires ont révolutionné le pronostic des cancers métastatiques [1]. La contribution de cette stratégie thérapeutique pour la prise en charge des infections reste toutefois controversée, malgré quelques études en faveur de leur utilisation, notamment dans le contexte de paralysie immunitaire au décours d’un sepsis sévère [2], [3], ou dans les situations d’épuisement immunitaire au cours des infections virales chroniques [4], [5]. Au cours de la COVID-19, des études suggèrent qu’un état d’épuisement immunitaire en lien avec une anergie et/ou une déplétion des lymphocytes T serait partiellement responsable de la virulence du SARS-CoV-2 [6], [7], [8], [9], [10]. Certains proposent donc l’utilisation des anti-PD1 comme stratégie thérapeutique tandis que d’autres suggèrent qu’au contraire, elle pourrait aggraver l’hyperinflammation [11], [12]. Patients et méthodes Nous avons suivi de façon prospective 292 patients atteints de mélanome lors de la première vague de COVID-19 (de mars à juin 2020) dont la moitié était traitée par immunothérapie (anti-PD1±anti-CTLA4). Les patients présentant des symptômes de COVID-19 étaient dépistés par PCR. Une sérologie SARS-CoV-2 était recherchée de façon systématique. Les patients présentant une infection symptomatique active (<21 jours du début des symptômes, PCR positive) ou convalescente (>21 jours du début des symptômes, PCR négative, sérologie positive) ont été inclus pour une étude approfondie de la réponse immunitaire par une analyse transcriptionnelle (Nanostring), protéomique (SIMOA, Luminex) et cellulaire (cytométrie de masse). Résultats Quinze patients atteints de COVID-19 ont été identifiés (infection active ou convalescente) avec une estimation de la séroprévalence à 8,6 % de la cohorte. Quatre patients sur 15 ont nécessité une hospitalisation (26,7 %). Les données cliniques ne retrouvaient pas d’éléments en faveur d’une forme plus sévère de COVID-19 lors d’un traitement par anti-PD1, seul un patient ayant également une leucémie lymphoïde chronique, a développé une forme sévère de la COVID-19 et est décédé de défaillance respiratoire. L’analyse de la réponse immunitaire, en comparaison avec une cohorte de patients non traités par immunothérapie, retrouvait une réponse immunitaire innée semblable dans les deux cohortes. De même, le taux d’anticorps anti-Spike (IgG et IgA), la capacité neutralisante ainsi que la longévité des anticorps (suivi du taux sur une période d’1 an) étaient similaires en présence ou non d’un traitement par immunothérapie. En revanche, l’analyse de la réponse cellulaire mettait en évidence, chez les patients traités par immunothérapie, une expansion de la population de lymphocytes T CD8+ effecteurs mémoires, une augmentation de l’activation des lymphocytes T CD4+ et CD8+, et une augmentation la production d’IFN-gamma lors d’une stimulation ex-vivo par des peptides issus du SARS-CoV-2. Conclusion Nos résultats sont en faveur d’une augmentation de la réponse cellulaire T anti-SARS-CoV-2 lors d’un traitement par anti-PD1 chez les patients suivis pour mélanome, et de l’absence d’une exacerbation de la réponse inflammatoire. Il est nécessaire de confirmer ces résultats avec un plus grand nombre de patients, dans d’autres types de cancers et dans d’autres centres.
ABSTRACT
Background : Antiphospholipid antibodies (APA) clinical relevance in COVID-19 is controversial. Aims : We aimed to investigate the prevalence and prognostic value of conventional and non-conventional APA in COVID-19 patients. Methods : This study was a multi-centric, prospective observational French cohort of patients hospitalized for COVID-19 suspicion. Results : 249 patients were hospitalized for suspected COVID-19, including 154 (61.8%) with confirmed COVID-19 and 95 (38.2%) not confirmed. We found a significant increase in lupus anticoagulant (LA) positivity among COVID-19 positive patients (60.9% versus 23.7% in non-COVID19 patients, P < 0.001), while prevalence of conventional (LA, IgG, IgM and IgA isotypes) and non-conventional APA (anti-phosphatidylserine/prothrombin IgG and IgM) were low in both groups. COVID-19 patients with LA positivity had higher levels of fibrinogen (6.0 g/L, IQR 5.0-7.0 versus 5.3 IQR 4.3-6.4, P = 0.028) and C-reactive protein (CRP, 115.5 IQR 66.0-204.8 versus 91.8 mg/L, IQR 27.0-155.1, P = 0.019). Univariate analysis did not show any association between LA positivity and higher risk of venous thromboembolism (VTE, OR 1.02, 95% CI 0.44-2.43, P = 0.95) or inhospital mortality (OR 1.80, 95% CI 0.70-5.05, P = 0.24). Unadjusted and adjusted (to CRP, age and sex) Kaplan-Meier survival curves according to LA positivity confirmed the absence of association with VTE or in-hospital mortality (unadjusted: P = 0.64 and P = 0.26, respectively;adjusted: hazard ratio = 1.13 95% CI 0.48-2.60 and 1.80 95% CI 0.67-5.01). Conclusions : COVID-19 patients have an increased prevalence of LA positivity associated with biological inflammation markers. However, positive LA at admission is not associated with VTE risk and/or inhospital mortality.
ABSTRACT
Background: The severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARSCoV-2) pandemic is a global health problem. Beside the specific pathogenic effect of SARS-CoV-2, incompletely understood deleterious and aberrant host immune responses play critical roles in severe disease. Rheumatologists have the best experience of studying and treating these complicated hyperinflammatory processes. Objectives: To summarize the available information on pathophysiology of COVID-19. Methods: As part of a EULAR taskforce, two systematic literature reviews were performed one on pathophysiology and one on immunomodulatory therapies. Two reviewers independently identified eligible studies according to the following PICO framework: P (population): patients with SARS-CoV-2 infection;I (intervention): any intervention/no intervention;C (comparator): any comparator;O (outcome) any clinical or serological outcome including but not limited to immune cell phenotype and function and serum cytokine concentration. The results pertaining to pathophysiology of COVID-19 are presented here. Results: Of the 55496 records yielded, 85 articles were eligible for inclusion. Included studies were at variable risk of bias and exploring various aspects of disease pathogenesis from immune to non-immune cells (Table 1). Pro-inflammatory cytokines' expression including IL-6, was increased, especially in severe COVID-19, although not as high as other states with severe systemic inflammation. Innate and adaptative immune cell compartments were differentially affected by SARS-CoV-2 infection: neutrophils displayed an immature differentiation state and also increased neutrophil extracellular traps (NETs) formation. Dendritic cell number was reduced and classical monocytes was increased although displaying a reduced expression of HLA-DR. The lymphoid compartment was also affected: lymphopenia was present with a reduced number of CD4+ and CD8+ T lymphocytes and more frequent PD1+CD8+ T cells corresponding to an exhausted phenotype. Antibody response to SARS-CoV-2 infection showed a high variability across individuals and disease spectrum. Multiparametric algorithms showed variable diagnostic performances in predicting survival, hospitalization, disease progression or severity, and mortality. Differences in SARS-CoV-2 manifestations in adults and children were highlighted. Conclusion: Overall, SARS-CoV-2 infection affects both innate and adaptative immune responses in a variable way, according to both disease severity and individual parameters. This SLR informs the EULAR points to consider on pathophysiology and use of immunomodulatory therapies in COVID-19.